白細(xì)胞介素2(il-2)是一種15kda的分泌蛋白，具有4-α-螺旋束結(jié)構(gòu)。作為t細(xì)胞相關(guān)生長(zhǎng)因子，il-2可增強(qiáng)nk細(xì)胞的殺傷活性，并促進(jìn)b細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白。此外，它有助于調(diào)節(jié)性t細(xì)胞（treg）的發(fā)育，從而產(chǎn)生外周t細(xì)胞免疫耐受性，以及調(diào)節(jié)活化t細(xì)胞的增殖和分化?？傊琲l-2具有多效生物學(xué)功能。
一，il-2受體家族
il-2作為一種重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，主要由活化的cd4+t細(xì)胞產(chǎn)生，也可以由固有淋巴樣細(xì)胞、活化的cd8+t細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、b細(xì)胞和肥大細(xì)胞刺激產(chǎn)生。這個(gè)過(guò)程中，il-2的分泌受多個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子(包括ap-1、nfκb、nfat)的調(diào)控，并通過(guò)二聚或三聚il-2受體（il-2r）發(fā)揮作用【1】。
il-2r是由α、β、γ三條鏈組成的異聚體，所有的受體都通過(guò)jak1和jak3發(fā)出信號(hào)，激活下游stat5等stats因子，現(xiàn)已報(bào)道過(guò)的三種il-2r亞基缺陷均與免疫缺陷和免疫失調(diào)/自身免疫疾病相關(guān)。il-2r相關(guān)疾病進(jìn)入公眾視野是一例il-2rγ（cd132）缺陷患者，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的t-b+nk-聯(lián)合免疫缺陷(x-scid)，隨后相繼發(fā)現(xiàn)了人il-2rα（cd25）缺陷和il-2rβ（cd122）缺陷病例【2】。il-2rγ不僅是il-2的受體，同時(shí)也是il-4、il-7、il-15和il-21的受體。il-4具有激活b細(xì)胞增殖、促使cd4+t細(xì)胞分化為th2細(xì)胞的功能；il-7對(duì)t細(xì)胞存活、增殖都有不同程度的影響；il-15為t細(xì)胞增殖和激活提供早期刺激，并且能夠阻斷il-2誘導(dǎo)的t細(xì)胞凋亡，對(duì)長(zhǎng)期維持免疫水平至關(guān)重要【3】。
圖1.il-2及其受體家族【2】
il-2通過(guò)il-2rβ和γc的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的異源二聚發(fā)出信號(hào)，主要激活三條信號(hào)通路：磷酸肌醇3-激酶（pi3k）/akt、ras-map激酶和jak-stat通路（圖1）。這三條信號(hào)通路共同介導(dǎo)細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活、活化以及誘導(dǎo)分化和死亡。
雖然每個(gè)il-2r亞基都可以在t細(xì)胞和nk細(xì)胞上表達(dá)，但每個(gè)亞基在下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞功能中的作用效果取決于轉(zhuǎn)錄調(diào)控水平及il-2的親和程度。il-2有多個(gè)靶點(diǎn)，包括cd4+t、cd8+t、b和nk細(xì)胞，在適應(yīng)性免疫應(yīng)答中有時(shí)會(huì)發(fā)揮相反的功能：一方面，il-2促進(jìn)cd4+t細(xì)胞向th1和th2細(xì)胞的分化，但抑制cd4+t細(xì)胞向炎性th17細(xì)胞的分化；il-2促進(jìn)cd+4和cd8+t細(xì)胞的激活和記憶表型的形成。相反，il-2也促進(jìn)活化的t細(xì)胞走向凋亡，這反過(guò)來(lái)又限制了效應(yīng)t細(xì)胞的擴(kuò)增，構(gòu)成了負(fù)反饋調(diào)節(jié)。而il-2rα和il-2rγ亞基的缺陷破壞了il-2介導(dǎo)的反饋調(diào)節(jié)，最終導(dǎo)致自身免疫性/炎癥性疾病的發(fā)生。
二，il-2調(diào)節(jié)固有免疫細(xì)胞
人單核細(xì)胞在ifn-γ刺激下表達(dá)il-2r，但只有激活的單核細(xì)胞才能與il-2結(jié)合。炎癥反應(yīng)過(guò)程中，il-2r的表達(dá)會(huì)影響巨噬細(xì)胞分化，限制t細(xì)胞增殖和發(fā)揮功能。單獨(dú)使用il-2，或與其他細(xì)胞因子如tnf-α或ifn-γ聯(lián)合使用，均可增加巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒性。樹(shù)突狀細(xì)胞可以表達(dá)il-2r的三個(gè)亞基，它們將il-2rα（cd25）反式到需要與il-2高親和力結(jié)合的初始t細(xì)胞，使其分化為高表達(dá)il-2rα（cd25）cd4+細(xì)胞和cd8+t細(xì)胞（圖2）。
nk細(xì)胞表面的大多數(shù)il-2受體都是親和力較低的二聚復(fù)合體，所以nk細(xì)胞經(jīng)常與其他細(xì)胞（如樹(shù)突狀細(xì)胞）競(jìng)爭(zhēng)il-2。這種競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制導(dǎo)致nk細(xì)胞可能被間充質(zhì)干細(xì)胞、treg細(xì)胞或cd8+t細(xì)胞抑制。固有淋巴樣細(xì)胞（ilcs）分布在所有器官中，調(diào)節(jié)對(duì)環(huán)境刺激的免疫反應(yīng)，基于表面分子、產(chǎn)生不同細(xì)胞因子的能力和標(biāo)志轉(zhuǎn)錄因子，ilcs 已分為三個(gè)主要亞群：產(chǎn)生ifn-γ的t-bet+ ilc1s、產(chǎn)生il-5和 il-13的gata3+ ilc2，以及產(chǎn)生il-17 和il-22的rorγt+ ilc3，il-2在體內(nèi)和體外都有效地促進(jìn)了ilc2的產(chǎn)生和增殖【1】。
三，il-2調(diào)節(jié)獲得性免疫細(xì)胞
cd4+t細(xì)胞作為輔助細(xì)胞，在暴露于抗原刺激和響應(yīng)細(xì)胞因子信號(hào)后，通過(guò)分化成特定的亞群來(lái)執(zhí)行一系列功能。這些功能亞群主要分為th1、th2、th17、tfh（濾泡輔助性t細(xì)胞)和treg(圖2)。在th1細(xì)胞分化過(guò)程中，il-2誘導(dǎo)ifn-γ的產(chǎn)生，并增強(qiáng)il-12 rβ2和t-bet的表達(dá)。這一調(diào)控依賴于il-2誘導(dǎo)的stat5a/stat5b與il12rb2/tbx21位點(diǎn)的直接結(jié)合。此外，il-2增強(qiáng)了myc和hif1α的表達(dá)，從而促進(jìn)cd4+t細(xì)胞中的糖酵解【1】。il-2能通過(guò)促進(jìn)tcf1的表達(dá)來(lái)維持cd8+t細(xì)胞的多能性，發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤功能；但伴隨腫瘤的發(fā)展， il-2 還會(huì)介導(dǎo) cd8+ t 細(xì)胞的耗竭【3】。il-2是treg調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、免疫水平和維持穩(wěn)態(tài)所必需的因素。treg細(xì)胞控制著炎癥反應(yīng)，在炎癥組織中效率變低，甚至可能因?yàn)槭oxp3的表達(dá)而變得不穩(wěn)定，并轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N更具有傳統(tǒng)cd4+t細(xì)胞特征的表型，稱為“前t細(xì)胞”【4】。
圖2.il-2對(duì)免疫細(xì)胞的刺激分化作用【1】（箭頭表示il-2介導(dǎo)的特定細(xì)胞類型分化的正向調(diào)控；粗體箭頭表示強(qiáng)烈的促進(jìn)；虛線表示il-2的功能尚不明確）
由于il-2和il-2r在維持免疫耐受和宿主免疫方面發(fā)揮著重要的作用，越來(lái)越多新的研究關(guān)注il-2相關(guān)疾病的新型治療方案，這有助于免疫治療領(lǐng)域的快速擴(kuò)展。早期的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，低劑量il-2治療自身免疫患者的疾病發(fā)作方面具有一定的安全性和有效性【5】。
四，逐典生物改良型細(xì)胞因子human il-2pro(gmp級(jí)別）
il-2pro在中性ph溶液中水溶性對(duì)比野生型il-2提高20倍以上，是目前報(bào)道的可溶性優(yōu)的產(chǎn)工藝、研發(fā)上使用更便捷。
產(chǎn)品特點(diǎn)：
1.高純度，特異性更強(qiáng)
2.無(wú)sds，對(duì)細(xì)胞損傷更小
3.高溶解度，批間穩(wěn)定性更好
4.gmp級(jí)別和科研級(jí)別均可提供
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：
非還原及還原的sds-page 顯示蛋白分子量約17kda ，未見(jiàn)雜蛋白(左)sec-hplc顯示高純度，無(wú)聚集體產(chǎn)生(右)
ph7.4條件下，il-2pro濃度可以到12.5mg/ml是野生型的25倍
小鼠t淋巴細(xì)胞(ctll-2)細(xì)胞活性實(shí)驗(yàn)表明il-2pro同野生型il-2活性類似