計算機(jī)化系統(tǒng)在為制藥生產(chǎn)帶來率和高可靠性的同時，隱藏著許多風(fēng)險。所以，新版gmp推出的附錄《計算機(jī)化系統(tǒng)》是有其存在的實際意義和必要性的。在新的法規(guī)要求下，對制藥設(shè)備的設(shè)計與驗證過程提出了新的要求。
2015年5月26日，*正式發(fā)布了gmp附錄《計算機(jī)化系統(tǒng)》，并宣布將從2015年12月1日起施行。雖然過去一些企業(yè)早就開始關(guān)注計算機(jī)化系統(tǒng)這一概念，并且依據(jù)gamp也開展了很多工作，一些新建項目也都按照gamp去進(jìn)行，但法規(guī)的頒布，還是引起了行業(yè)內(nèi)的熱烈討論和重視。對于大多數(shù)制藥企業(yè)來說，計算機(jī)化系統(tǒng)不是一個很熟悉的領(lǐng)域，畢竟處于不同的行業(yè)，相關(guān)的人才也缺乏，可能只有部分電氣自控的維修人員或工程技術(shù)人員略有了解，但大多可能了解得也不夠深入。那么首先什么是計算機(jī)化系統(tǒng)呢?個人理解計算機(jī)化系統(tǒng)可以認(rèn)為是計算機(jī)系統(tǒng)與制藥設(shè)備、儀器、設(shè)施的結(jié)合，或者說設(shè)備、儀器、設(shè)施經(jīng)過 “計算機(jī)化” 的系統(tǒng)。比如我們的配液系統(tǒng)，過去可能全靠人工操作，人工開啟閥門、讀取記錄儀表數(shù)據(jù)，同時可能有一些繼電器和儀表控制電路實現(xiàn)部分的自動控制。現(xiàn)在我們用plc、hmi、平板工控電腦、上位臺式機(jī)以及在上面運(yùn)行的各種程序軟件來控制系統(tǒng)的自動化流程和數(shù)據(jù)記錄，那么這個配液系統(tǒng)就被“計算機(jī)化” 了。當(dāng)然上面所說的計算機(jī)系統(tǒng)絕不僅僅指大家所認(rèn)為的上位臺式機(jī)、plc以及hmi，稍有了解的人都知道這些其實都是計算機(jī)的不同類型，但事實上計算機(jī)系統(tǒng)的類型很廣泛，從一臺數(shù)字化儀表到一塊門互鎖的控制板，這都是計算機(jī)系統(tǒng)，采用了這些組件的系統(tǒng)都可以成為計算機(jī)化系統(tǒng)。它們的共同特點是具有數(shù)字化數(shù)據(jù)的采集、運(yùn)算和記錄(輸出)功能。個人認(rèn)為，我們只需要關(guān)注那些涉及關(guān)鍵工藝控制、數(shù)據(jù)傳輸、 記錄的計算機(jī)系統(tǒng)，比如我們改造一個過去只有變頻器、水泵這樣的純化水分配系統(tǒng)，我們增加一些傳感器連接一臺無紙記錄儀以記錄關(guān)鍵數(shù)據(jù)，這樣這個系統(tǒng)同樣被計算機(jī)化了，涉及到了電子數(shù)據(jù)，根據(jù)gmp附錄 《計算機(jī)化系統(tǒng)》 要求，我們需要開展一些相關(guān)的工作。計算機(jī)化系統(tǒng)大的特點是 “看不見摸不著” ，除非具有相關(guān)的專業(yè)知識和技能，比如具有plc、hmi等工控組件的組態(tài)、編程能力。目前法規(guī)已經(jīng)頒布，我們?nèi)绾未_保計算機(jī)化系統(tǒng)代替人工操作時，不對產(chǎn)品的質(zhì)量、過程控制及其質(zhì)量保證水平造成負(fù)面影響，不增加總體風(fēng)險;如何進(jìn)行風(fēng)險管理，知道哪些地方可能存在風(fēng)險;如何去測試一個計算機(jī)化系統(tǒng)，首先我們需要知道，計算機(jī)化系統(tǒng)哪些地方可能存在問題，以及如何去規(guī)避這些問題。因此，本文結(jié)合筆者近一兩年所參與的實際工程項目和后期的維護(hù)經(jīng)驗，例舉一些計算機(jī)化系統(tǒng)常見設(shè)計缺陷的實際案例。1文件與程序不符設(shè)備：西林瓶灌裝機(jī)。問題：緩沖罐經(jīng)常出現(xiàn)不進(jìn)料的情況。這臺灌裝機(jī)當(dāng)時剛剛正式投入生產(chǎn)，結(jié)果出現(xiàn)了頻繁不進(jìn)料、 偶爾出現(xiàn)溢料的情況，嚴(yán)重影響了正常生產(chǎn)，同時也造成了較大的損失。筆者查閱了說明書，可以看到圖1中對于緩沖罐液位控制的描述。說明書中描述的對于低液位的控制是當(dāng)設(shè)備運(yùn)行達(dá)到設(shè)定的灌裝周期后即開始進(jìn)料的，高液位是液位計控制，因此我們對主機(jī)編碼器進(jìn)行了檢查，始終沒有發(fā)現(xiàn)問題，也無法解決。只好通過step7軟件讀取了灌裝機(jī)plc程序并進(jìn)行檢查，關(guān)于緩沖罐液位的控制程序如圖2所示?？梢钥吹?，液位只是通過液位計的高低探頭控制的，與灌裝周期無關(guān)，終發(fā)現(xiàn)是因藥液泡沫以及電極式液位計所設(shè)定的電阻值不合適造成的。這個問題看起來并不是設(shè)備本身的問題，但從設(shè)備全生命周期的角度來看，文件是計算機(jī)化系統(tǒng)非常重要的一部分，文件不正確，對于設(shè)備的使用、故障調(diào)查都會產(chǎn)生很大的阻礙，對產(chǎn)品質(zhì)量也可能造成一定的風(fēng)險。特別是面對新采購的設(shè)備。因為大多數(shù)情況下，用戶還是根據(jù)文件來了解設(shè)備，而不是直接通過程序，但是設(shè)備卻是按照程序運(yùn)行而非文件。當(dāng)用戶認(rèn)為文件是合理的時候，設(shè)備的運(yùn)行卻不一定正確。對于這種情況，由于測試、 驗證與實際生產(chǎn)之間不可能完全一致，單純的測試與驗證不一定能夠發(fā)現(xiàn)這一類問題，因此，關(guān)鍵設(shè)備程序源代碼的審核，不論是自己還是找第三方，有條件還是要做一下。如果設(shè)備供應(yīng)商比較可靠的話，供應(yīng)商自己也可以審核一下代碼和文件。2參數(shù)沒有設(shè)限(1)設(shè)備：塞紙機(jī)。問題：塞紙機(jī)按下觸摸屏啟動按鈕后無反應(yīng)，設(shè)備無法啟動， plc err燈報警。該設(shè)備采用松下fp0 plc，從網(wǎng)上獲取其組態(tài)軟件fpwin gr，聯(lián)機(jī)后發(fā)現(xiàn)plc運(yùn)算錯誤，下載并閱讀程序后發(fā)現(xiàn)問題在于：塞紙機(jī)速度由pwm參數(shù)控制，范圍為0～1000，此參數(shù)在不啟動塞紙機(jī)的時候是不顯示的，但是增減參數(shù)的按鍵是顯示的，如果按下增減參數(shù)的按鍵(按一下增減20)，參數(shù)是會變化的。 此次故障是由于按鍵在設(shè)備不啟動時被無意按下多次，使該參數(shù)達(dá)到了1080，超過了限制導(dǎo)致plc運(yùn)算錯誤。因此對程序做以下修改，如圖3所示：程序第3行，增加r180限制，即只有在開啟了塞紙機(jī)后(開塞紙機(jī)按鈕地址r180)才能調(diào)節(jié)塞紙機(jī)速度參數(shù)。該故障是設(shè)備的一種設(shè)計缺陷，輸入的參數(shù)沒有范圍限制，對于這臺設(shè)備而言這僅僅只是一種故障，而對于其他的情況，也許會對產(chǎn)品質(zhì)量或人員安全產(chǎn)生嚴(yán)重的損害。2)設(shè)備：裝盒機(jī)。問題：電子監(jiān)管碼信號不能觸發(fā)推盒氣缸。正確的電子監(jiān)管碼會給plc一個信號，不正確的則不會給信號，推盒氣缸不動作。但已確定了電子監(jiān)管碼正確，推盒氣缸仍然不工作。推盒動作是由歐姆龍plc控制的。因此我們下載了歐姆龍plc軟件，上傳程序。 發(fā)現(xiàn)電子監(jiān)管碼i0.4信號觸發(fā)后延時400 ms才能觸發(fā)氣缸，如圖4所示。而上位機(jī)電子監(jiān)管碼軟件上設(shè)置電壓延時才50 ms。對于以上的這2個案例，都是由于輸入?yún)?shù)沒有限制措施所造成的。這種情況其實很好解決，目前主流的觸摸屏都可以對數(shù)字輸入框進(jìn)行范圍設(shè)定。 而例1中采用按鍵來增減參數(shù)，這種做法沒有任何優(yōu)點，不*。其他如滑動條調(diào)整參數(shù)，同樣如此。在做設(shè)備oq的時候，需要對輸入的參數(shù)進(jìn)行范圍確認(rèn)，測試高于或低于范圍的參數(shù)是否可以被輸入進(jìn)去。需要特別指出的是，有時候觸摸屏輸入的數(shù)據(jù)，在plc內(nèi)部可能需要再次處理。比如有些老款或低檔的觸摸屏不支持小數(shù)，如看起來輸入的是12.34，實際傳送到plc的是1234，plc還需要進(jìn)行數(shù)據(jù)處理才能得到正確的值。另外還有一些情況可能是不同碼制的轉(zhuǎn)換等。對于可靠的供應(yīng)商及成熟設(shè)備來說，一般不會存在處理上的錯誤。而一些新設(shè)備或特殊定制的設(shè)備，這一點也是需要關(guān)注的。當(dāng)然，根據(jù)gamp5和新出的gmp附錄 《計算機(jī)化系統(tǒng)》 ，這一類設(shè)備的軟件的分類級別也是比較高的，需要特殊關(guān)注。3斷電后設(shè)備丟失參數(shù)設(shè)備：濕熱滅菌柜、器具清洗機(jī)。問題：設(shè)備斷電數(shù)日后參數(shù)丟失。這種問題主要發(fā)生在采用西門子s7-200和老式的s7-300 plc的設(shè)備上。 雖然電池卡和及時更換電池可以有效避免這一情況，但是電池壽命往往達(dá)不到預(yù)期，不及時更換還是會出現(xiàn)參數(shù)丟失的情況，如果沒有做好參數(shù)記錄，往往會非常麻煩，因為很多參數(shù)是經(jīng)過*調(diào)試后確定的佳參數(shù)，難以在短時間內(nèi)重新找回。即使有記錄，重新輸入?yún)?shù)也非常麻煩，幾十乃*百個參數(shù)，很多往往還需要輸入權(quán)限密碼，重新輸入一次參數(shù)可能需要按鍵數(shù)百次乃至更多。設(shè)備如果使用的是西門子系列或其他品牌的觸摸屏，具有配方功能(圖5)的，是完全可以避免這種情況發(fā)生的。目前一些設(shè)備只在工藝參數(shù)上使用了配方功能，而在設(shè)備參數(shù)上卻忽視了這一功能的作用。由于配方的數(shù)據(jù)是存儲在觸摸屏的非易失存儲器中的，斷電不會導(dǎo)致數(shù)據(jù)丟失，所以只需要在觸摸屏上增加設(shè)備參數(shù)的管理畫面(圖6)，即使參數(shù)丟失，選擇設(shè)備參數(shù)配方后只需按下參數(shù)恢復(fù)按鍵，將設(shè)備參數(shù)配方下載到plc中，一鍵就可以恢復(fù)所有的參數(shù)。同時，也便于參數(shù)的集中管理。4流程計時與打印計時不統(tǒng)一設(shè)備：濕熱滅菌柜。問題：打印機(jī)打印的記錄中，滅菌階段時間比設(shè)定時間少了1～2 s。造成該問題的主要原因為：在程序中流程的計時與打印的時間的獲取是在不同的程序段中采用不同的方法進(jìn)行的。流程的計時采用的是sm0.5特殊寄存器配合計數(shù)器來進(jìn)行的，如圖7所示。一個10s計時的程序，sm0.5提供時鐘脈沖，該脈沖在1s的周期時間內(nèi)off(關(guān)閉)0.5 s， on(打開)0.5s。當(dāng)滅菌柜滅菌標(biāo)志位s0.3置位后，每當(dāng)sm0.5從off變?yōu)閛n時，c3的值加1，直到加滿10， c3置位進(jìn)入排汽階段。而打印的時間數(shù)據(jù)是通過讀取系統(tǒng)實時時鐘來獲得的。c3的置位同時將觸發(fā)打印程序，打印程序通過read_rtc指令讀取系統(tǒng)時鐘，將當(dāng)前實時時間寫入打印表中，作為滅菌結(jié)束的時間打印出來。之所以兩者會有不同 ，主要是由于程序的一 個漏洞。c3通過計數(shù)的方式計時，當(dāng)cu獲得一個上升沿則c3加1，但是上升沿不光可以通過sm0.5的跳動獲得，當(dāng)s0.3置位的瞬間，如果sm0.5處于那接通的0.5 s，則s0.3的置位將使得c3加1，也就意味著進(jìn)入滅菌階段的同時(s0.3 置 位)，c3 的計時就已經(jīng)過去了1s。而read_rtc讀取的時鐘是連續(xù)的，不存在這種影響，所以打印出來的時間會少1 s。而如果s0.3置位的瞬間sm0.5處于斷開的0.5 s，則不會出現(xiàn)這種情況。至于為什么有時候會出現(xiàn)2 s的誤差。個人認(rèn)為是由于s0.3如果在sm0.5剛剛接通時置位，再加上由于read_rtc處于不同的程序段且打印數(shù)據(jù)的處理量較大而導(dǎo)致掃描周期造成的時間差，可能會導(dǎo)致2 s的情況出現(xiàn)，但不會出現(xiàn)3 s的情況，在設(shè)備實際使用中，也確實沒有出現(xiàn)過3 s的情況。其實這個問題對滅菌效果來說是沒有什么影響的，不論是過度殺滅的情況，還是熱敏感比較高的藥物的滅菌，1～2s的誤差都不會有什么問題，是一個可以接受的偏差，但是這個偏差需要一個合理的解釋。 當(dāng)然我們可以通過修改程序來避免這種問題的發(fā)生，比如用掉電保護(hù)性接通延時定時器來替代計數(shù)器計時等。5時序漏洞設(shè)備：全自動配液系統(tǒng)。問題：需要人員確認(rèn)的流程在沒有人員確認(rèn)的情況下自動跳過，使得料液進(jìn)入到正在安裝的管路中，損失料液多達(dá)10 kg。該問題大的難點在于它并不經(jīng)常出現(xiàn)，直到我們有一臺觸摸屏觸摸功能損壞而采用鼠標(biāo)進(jìn)行控制后才頻繁發(fā)生，并且我們了解到該鼠標(biāo)由于微動開關(guān)接觸不良存在點擊一下觸發(fā)多次的情況。根據(jù)這個情況，并經(jīng)過仔細(xì)閱讀配液系統(tǒng)的程序后，我們發(fā)現(xiàn)問題是由于觸摸屏按鍵的屬性與plc程序在時序上的一個漏洞所造成的。首先，觸摸屏用于控制配液流程的 “繼續(xù)” 按鈕的事件屬性如圖8所示，按鈕只有在 “釋放” 后才會使得變量 “zonebackncontinue” 置位。如果出現(xiàn)頻繁按下 “繼續(xù)” 按鈕，那么這個置位動作在短時間內(nèi)也會頻繁發(fā)生。我們再來看一下plc中對于這個 “繼續(xù)” 按鈕信號的處理，如圖9所示。當(dāng) “繼續(xù)” 按鈕置位后，程序立刻進(jìn)行了復(fù)位 “r#confirmcontinue” ，但是如果“繼續(xù)” 按鈕在復(fù)位程序后被按下，這個標(biāo)志位將再次被置位，而沒有復(fù)位的程序了。本來提示 “繼續(xù)” 的按鈕界面在按下后會消失，理論上不會出現(xiàn) “繼續(xù)” 按鈕被多次按下的情況。 但由于系統(tǒng)存在一定的延遲，如果按下 “繼續(xù)” 按鈕的速度很快，還是會被觸發(fā)。由于系統(tǒng)反應(yīng)延遲的存在，操作人員往往沒有耐心，頻繁點擊按鈕，觸摸屏的觸摸反應(yīng)較慢，所以在觸摸功能還完好的時候，這種情況不是很頻繁。當(dāng)更換為鼠標(biāo)后，由于鼠標(biāo)響應(yīng)速度較快，且由于微動開關(guān)的接觸不良發(fā)生極短時間內(nèi)頻繁觸發(fā)的情況，所以這種情況也就頻繁發(fā)生了。對于此問題，可以在確認(rèn)操作人員選擇 “繼續(xù)”的程序段前再復(fù)位一次繼續(xù)標(biāo)志位就可以解決。 這是一個在驗證測試階段很難發(fā)現(xiàn)的程序漏洞，而且是一個很可怕的漏洞，一臺設(shè)備跳過了人員的確認(rèn)而自動向下運(yùn)行，是可能造成嚴(yán)重后果的。因此，不論是供應(yīng)商，還是藥企的技術(shù)人員，只有具備豐富的經(jīng)驗和專業(yè)的技能知識，才能減少此類事件的發(fā)生。6結(jié)語通過以上的這些例子我們可以了解到，計算機(jī)化系統(tǒng)在為制藥生產(chǎn)帶來率和高可靠性的同時，隱藏著許多風(fēng)險。所以，新版gmp推出的附錄《計算機(jī)化系統(tǒng)》是有其存在的實際意義和必要性的。在新的法規(guī)要求下，對制藥設(shè)備的設(shè)計與驗證過程提出了新的要求。不論作為制藥企業(yè)，還是制藥機(jī)械生產(chǎn)企業(yè)，都應(yīng)該積極面對新的要求，因為這些要求不僅只是法規(guī)的條文，更是對患者生命安全的有力保障。 原標(biāo)題：【自動化與信息化】制藥設(shè)備計算機(jī)化系統(tǒng)有哪些常見設(shè)計缺陷？ 作者：謝光宇，江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司 本文節(jié)選自制藥裝備，僅為交流學(xué)習(xí)，版權(quán)歸原作者所有