文獻(xiàn)背景
植入式給藥系統(tǒng)（ddss）在局部按需給藥和治療中發(fā)揮著重要作用。結(jié)合材料和結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)，ddss可以滿足各種病理環(huán)境下的藥物釋放需求，如皮下、肌肉、血管和大腦環(huán)境?，F(xiàn)有的ddss大多是被動(dòng)釋放的，只能通過(guò)物質(zhì)與環(huán)境的相互作用實(shí)現(xiàn)藥物的泄漏和擴(kuò)散，不能精確地控制藥物釋放時(shí)間和速率?，F(xiàn)有多數(shù)裝置在功能和結(jié)構(gòu)上是同質(zhì)的，不能針對(duì)復(fù)雜的病理環(huán)境進(jìn)行雙重或多種治療，多數(shù)是基于不可生物降解的材料，在藥物釋放后不能全部降解。理想的主動(dòng)控制給藥裝置應(yīng)確保藥物在釋放前零泄漏，藥物全部釋放后在體內(nèi)全部降解；可以響應(yīng)刺激快速釋放藥物；具有廣譜的載藥和多功能遞送能力來(lái)滿足不同病理環(huán)境的植入需求。
該研究提出了一種可生物降解的多功能活性控制藥物傳遞系統(tǒng)（adds），其可以根據(jù)電偶腐蝕理論主動(dòng)控制藥物釋放。該系統(tǒng)以電作為控制方法，鎂（mg）和聚乳酸/聚乳酸-羥基乙酸（pla/plga）為給藥材料，可快速、精確地控制藥物釋放。通過(guò)串聯(lián)mg閥可實(shí)現(xiàn)同一藥物的脈沖釋放或不同藥物的順序釋放。因此該系統(tǒng)可構(gòu)建藥物釋放平臺(tái)向病理環(huán)境遞送不同的藥物。mg和pla/plga具有良好的生物相容性和可降解性，在給藥后可被全部降解和吸收，無(wú)需移除，可避免手術(shù)引起的二次損傷。
基本信息
題目：
flexible transient bioelectronic system enables multifunctional active-controlled drug delivery
期刊：
advanced functional materials
影響因子：19.0000
doi：10.1002/adfm.202215034
通訊作者：
樊瑜波牛旭鋒
作者單位：
北京航空航天大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院、生物醫(yī)學(xué)工程高精尖創(chuàng)新中心、生物力學(xué)與力生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室
索萊寶合作產(chǎn)品：
產(chǎn)品貨號(hào)
產(chǎn)品名稱
a8010
牛血清白蛋白 bsa(全組分)
d8740
鹽酸阿霉素
p00063
recombinant human
vegf165/vegfa
sekh-0052
human vegf elisa kit
11995
dmem高糖培養(yǎng)基
ca1142
ao熒光染色試劑盒
c0065
dapi 溶液
ca1610
tritc phalloidin
（羅丹明標(biāo)記鬼筆環(huán)肽）
p1400
青鏈霉素混合液(100×)
細(xì)胞培養(yǎng)專用
p1110
4％組織細(xì)胞固定液
摘要
按需給藥系統(tǒng)（ddss）在臨床體內(nèi)個(gè)性化給藥方面有著巨大的前景。然而目前的ddss功能單一，不能滿足患者的個(gè)性化需求。本文研究一種可生物降解的多功能主動(dòng)控制給藥系統(tǒng)（adds），可以通過(guò)失活mg閥門(mén)植入各種組織來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物從儲(chǔ)存庫(kù)中的快速釋放以及隨著adds的生物降解長(zhǎng)期給藥。通過(guò)設(shè)計(jì)具有串聯(lián)mg閥的結(jié)構(gòu)并將其沿z軸方向?qū)R來(lái)構(gòu)建多個(gè)腔室，使系統(tǒng)以脈動(dòng)或順序的方式輸送藥物。整個(gè)系統(tǒng)的生物降解性最大限度地減少了adds的潛在副作用，在大鼠體內(nèi)的應(yīng)用證實(shí)了其在體內(nèi)進(jìn)行脈沖給藥的能力。細(xì)胞和體外血管生物反應(yīng)器表明該系統(tǒng)具有良好的生物相容性和雙時(shí)間線給藥能力。這種多功能adds將在治療慢性病和有并發(fā)癥疾病的精確給藥方面發(fā)揮重要作用。
研究?jī)?nèi)容及結(jié)果
1.adds的設(shè)計(jì)與應(yīng)用
adds主要由載藥的plga蓋、一對(duì)鎂箔電極、多個(gè)由pla形成的藥物儲(chǔ)存室和用于封裝的pla背襯膜組成（圖1a）。adds可以通過(guò)改變結(jié)構(gòu)和形狀來(lái)實(shí)現(xiàn)更多的功能和應(yīng)用（圖1b）。adds可以對(duì)體外電刺激產(chǎn)生反應(yīng)，并以脈動(dòng)方式傳遞藥物（圖1c）。圖1d是植入用于皮下給藥的adds示意圖。圖1e是用于血管內(nèi)皮損傷修復(fù)的藥物遞送系統(tǒng)示意圖。
圖1
2.單閥adds的結(jié)構(gòu)及系統(tǒng)工作流程
該系統(tǒng)由pla膜儲(chǔ)藥室、pla蓋、pla膜基質(zhì)和鎂箔閥組成。夾在pla膜結(jié)構(gòu)中的兩個(gè)mg電極作為系統(tǒng)的陽(yáng)極和陰極，藥物被隔離在由鎂箔、儲(chǔ)存室和基質(zhì)組成的藥物儲(chǔ)存室中（圖2a）。該系統(tǒng)具有薄、透明、靈活等特性，可將儲(chǔ)藥室中隔離的大量藥物輸送出去（圖2b）。圖2c是控制藥物釋放的單閥adds操作的示意圖。當(dāng)腐蝕超過(guò)閥門(mén)厚度時(shí)，會(huì)導(dǎo)致關(guān)閉失敗并釋放藥物（圖2d）。圖2e是羅丹明b溶液從adds釋放示意圖。
圖2
3.單閥adds的開(kāi)閥機(jī)理和藥物釋放行為
施加3v電壓80s后，mg閥表面被腐蝕。160s后，mg閥表面腐蝕嚴(yán)重，邊界區(qū)出現(xiàn)明顯缺陷，閥門(mén)全部打開(kāi)，閥門(mén)背面的腐蝕明顯，主要集中在邊緣區(qū)域（圖3a）。3d光學(xué)輪廓儀掃描樣品量化了mg閥相對(duì)高度的變化（圖3b）。隨偏置時(shí)間的延長(zhǎng)，閥門(mén)表面相對(duì)低空面積增大，mg閥的高度在閥與pla邊界的接觸區(qū)間內(nèi)逐漸降低，mg閥的表面形貌變化超過(guò)其厚度導(dǎo)致閥門(mén)開(kāi)啟。閥門(mén)開(kāi)啟主要由縫隙腐蝕引起，以邊界區(qū)域?yàn)橹鳎▓D3c）。固定mg閥的面積和厚度，施加電壓越高反應(yīng)越快，導(dǎo)致閥快速開(kāi)啟（圖3d）。固定電壓和閥門(mén)厚度，閥門(mén)開(kāi)啟時(shí)間與閥門(mén)面積成正比（圖3e）。固定閥門(mén)面積和外加電壓，閥門(mén)厚度與開(kāi)啟時(shí)間成正比（圖3f）。不同外加電壓下的藥物釋放曲線趨勢(shì)相同，電壓對(duì)牛血清蛋白（bsa）釋放動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著影響（圖3g）。藥物釋放速率與閥門(mén)面積成正比（圖3h）。不同閥門(mén)厚度的藥物釋放動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著差異（圖3i）。
圖3
4.adds的多功能性
將mg閥串聯(lián)折疊交替排列形成多個(gè)封閉儲(chǔ)藥室，各儲(chǔ)藥室在空間上疊加最終得到多閥adds（圖4a，b）。閥門(mén)、藥物和儲(chǔ)存室呈三明治狀堆疊（圖4c）。多閥adds可裝載相同的藥物以脈動(dòng)方式給藥（圖4d）。閥門(mén)觸發(fā)后，累積藥物釋放曲線逐步增加，分別達(dá)到100%、167%和207%，沒(méi)有電刺激時(shí)adds沒(méi)有藥物泄漏（圖4e）。當(dāng)不同的藥物被裝載在藥物儲(chǔ)存室時(shí)可順序釋放多種藥物（圖4f）。將牛血清白蛋白（bsa）、骨碎補(bǔ)總黃酮（otf）和阿霉素（dox）裝入多閥儲(chǔ)存室。mg閥依次打開(kāi)后，bsa、otf和dox分別以72%、59%和28%的釋放量迅速釋放（圖4g）。
圖4
5.多功能adds體內(nèi)給藥性能研究
將adds植入大鼠背部驗(yàn)證其體內(nèi)給藥的脈沖釋藥功能（圖5a，b）。當(dāng)電壓觸發(fā)mg閥開(kāi)啟時(shí)，nonoates（diazeniumdiolates）進(jìn)入大鼠血液，迅速釋放no（圖5c）。每隔60分鐘向adds施加3v電壓，持續(xù)2分鐘，觸發(fā)閥門(mén)打開(kāi)并釋放二乙烯三胺（deta）nonoates（圖5d）。大鼠血中no濃度在adds開(kāi)啟和靜息期間隨閥門(mén)開(kāi)啟呈先升高后降低的波動(dòng)趨勢(shì)（圖5e）。
圖5
6.adds的雙時(shí)間線給藥
將血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vegf）載入adds儲(chǔ)存室中，將紫杉醇（ptx）載入plga儲(chǔ)存室中。觸發(fā)閥門(mén)后，175 ng的vegf迅速釋放，1 h后，vegf釋放總量為300 ng（圖6a）。plga內(nèi)的ptx可以釋放長(zhǎng)達(dá)63天或更長(zhǎng)時(shí)間（圖6b）。ptx的釋放在第一周比之后的階段更低、更慢（圖6c）。提取物與人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（huvecs）共培養(yǎng)24 h后，第1 h、第1 d和第3 d組細(xì)胞密度均高于對(duì)照組。共培養(yǎng)72 h后，1 h和1 d組保持相同趨勢(shì)，3 d組細(xì)胞密度略有下降（圖6d）。圖6e是huvecs的吖啶橙/溴化乙錠（ao/eb）染色結(jié)果。將人臍動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（huasmcs）與提取物共培養(yǎng)，只有7 d組在共培養(yǎng)24 h后顯著抑制huasmcs的增殖。72 h后，各組huasmcs的增殖均明顯受到抑制（圖6f，g）。實(shí)驗(yàn)組huvec劃痕的愈合率明顯高于對(duì)照組（圖6h）。實(shí)驗(yàn)12 h和24 h后，實(shí)驗(yàn)組huasmc劃痕的愈合率明顯低于對(duì)照組（圖6i）。
圖6
7.添加劑在生物反應(yīng)器中的血管修復(fù)性能
生物反應(yīng)器系統(tǒng)由血管室、循環(huán)管、電源、用于流體交換的三通接口和培養(yǎng)箱組成（圖7a）。介質(zhì)通過(guò)三通口注入反應(yīng)器。并通過(guò)蠕動(dòng)泵在血管內(nèi)和血管外循環(huán)（圖7b）。與對(duì)照組相比各實(shí)驗(yàn)組的管腔面積均顯著增加（圖7c）。損傷后在生物反應(yīng)器中培養(yǎng)7 d的血管作為ev1；血管植入adds培養(yǎng)7 d的血管作為ev2。各實(shí)驗(yàn)組中ev2的管腔面積增加幅度明顯小于ev1（圖7d）。與對(duì)照組相比，ev1的內(nèi)膜和中膜厚度明顯減少，ev2的厚度與對(duì)照組相比無(wú)顯著差異（圖7e）。各組均有不同程度的細(xì)胞凋亡（圖7c）。ev1細(xì)胞凋亡率明顯高于其他各組，ev2細(xì)胞凋亡率與對(duì)照組相比無(wú)顯著差異（圖7f）。
圖7
結(jié)論
該研究構(gòu)建了一種新型串聯(lián)mg閥結(jié)構(gòu)，用可生物降解的plga/pla薄膜封裝。該設(shè)計(jì)簡(jiǎn)化了多個(gè)控制單元的負(fù)擔(dān)，縱向分布的結(jié)構(gòu)減少了系統(tǒng)的面積和體積，允許adds僅通過(guò)一個(gè)控制單元執(zhí)行多種功能，優(yōu)異的靈活性和彎曲折疊能力可適應(yīng)不同的組織和器官形態(tài)。adds小型化可適應(yīng)小尺寸的組織/器官執(zhí)行多功能藥物遞送任務(wù)。靈活的瞬態(tài)adds可實(shí)現(xiàn)快速響應(yīng)脈沖釋放、順序釋放和雙時(shí)間線給藥功能。adds在需要多次、多類型、長(zhǎng)期和短期藥物聯(lián)合治療的慢性疾病中具有很好的應(yīng)用前景，在小尺寸組織/器官的給藥方面也具有顯著的優(yōu)勢(shì)。結(jié)合微生物可降解無(wú)線控制裝置，改進(jìn)制造工藝，可使系統(tǒng)更加小型化和智能化，進(jìn)一步拓展系統(tǒng)在個(gè)性化可穿戴給藥領(lǐng)域的應(yīng)用前景。
索萊寶產(chǎn)品亮點(diǎn)
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7.5% bsa solution
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elisa kit
p00145
recombinant mouse
vegf-a164
p00193
recombinant rat
vegfa/vegf164
k106502p
anti-vegfa
polyclonal antibody
k112394p
anti-vegfa
polyclonal antibody
11965
dmem高糖培養(yǎng)基
ca1143
ao染色液（1mg/ml）
s2110
mounting medium,
antifading（with dapi）
ca1620
fitc phalloidin