c3h/hej小鼠細(xì)胞ran（或l.ps/ran）發(fā)生點(diǎn)突變可使其功能缺陷，因而可以解釋c3h/hej品系小鼠為何發(fā)生內(nèi)毒素耐受現(xiàn)象。依據(jù)有以下四點(diǎn)：①c3h/hej小鼠的lpsd/ran cdna 的3'端非翻譯區(qū)（untranslated region）發(fā)生點(diǎn)突變，在870位點(diǎn)上胸腺密啶突變?yōu)榘茑?，但編碼的蛋白質(zhì)相同。②lps/ran基因作圖分析得出：lps/ran基因位于c3h/hej品系小鼠第4號(hào)染色體上，也在傳統(tǒng)的lps基因位點(diǎn)區(qū)域內(nèi)。③導(dǎo)入lpsn/ran cdna可以恢復(fù)lpsd/ran的b細(xì)胞對(duì)內(nèi)毒素的反應(yīng)，但不能恢復(fù)對(duì)巨噬細(xì)胞的效應(yīng)，即內(nèi)毒素耐受反應(yīng)在b細(xì)胞中消失；而導(dǎo)入lpsd/ran cdna無類似現(xiàn)象。④使用腺病毒載體將lpsd/ran cdna轉(zhuǎn)移到敏感小鼠體細(xì)胞內(nèi)﹐能使敏感小鼠對(duì)內(nèi)毒素反應(yīng)發(fā)生耐受，表型類似于c3h/hej品系的小鼠；而轉(zhuǎn)入lpsn/ran cdna無內(nèi)毒素耐受現(xiàn)象。由此可見，lps/ran在某個(gè)環(huán)節(jié)也參與了內(nèi)毒素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)。
使用功能性cdna表達(dá)克隆方法和c3h/hej的b淋巴細(xì)胞作為檢驗(yàn)細(xì)胞，wong等分離出lpsn/ran的cdna，并編碼ran/tc4 gtpase，其上游非翻譯區(qū)的870位點(diǎn)處由胞嘧啶取代其胸腺嘧啶，結(jié)果引起mrna結(jié)構(gòu)出現(xiàn)顯著改變。lpsdran的cdna表達(dá)在體內(nèi)對(duì)內(nèi)毒素敏感小鼠有抗休克保護(hù)反應(yīng)，這是由于受到刺激的巨噬細(xì)胞所分泌的tnf-α，il-1表達(dá)下調(diào)，兩種lpsn/ran和 lpsdran的 mrna 的穩(wěn)定性不存在差異，起初其蛋白質(zhì)總量類似，但是在穩(wěn)定的狀態(tài)時(shí)，原代培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞和b細(xì)胞中的lpsd/ran是lpsn/ran總量的5～10倍，兩種蛋白質(zhì)均可以從細(xì)胞質(zhì)遷移到細(xì)胞核內(nèi)，但lpsn/ran遷移的速度比lpsd/ran要慢。
在穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)，盡管兩種蛋白質(zhì)是完-全相同的，但lpsn/ran的總量卻下降，由于兩種mrna 的結(jié)構(gòu)不同，可能mrna在細(xì)胞內(nèi)定位存在著差異。更多的lpsd/rangtpase積聚在細(xì)胞核內(nèi)，確信能夠改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的效力，所以出現(xiàn)lps介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的下調(diào)性生物學(xué)效應(yīng)。因此，lps/ran是lps介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要靶位，lpsd/ran cdna可能在基因治療休克方面有益。
可以想像，lps通過酶學(xué)級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，但這些轉(zhuǎn)錄因子需要轉(zhuǎn)位入細(xì)胞核內(nèi)，方可以與基因的調(diào)控序列結(jié)合，并發(fā)揮其效應(yīng)。而這些分子均為大分子物質(zhì)，需要通過核孔復(fù)合物參與，即ran等參與，而ran蛋白質(zhì)表達(dá)的量又直接影響轉(zhuǎn)錄因子入核的效率和數(shù)量；同時(shí)，在基因轉(zhuǎn)錄成mrna時(shí)，也需要轉(zhuǎn)出到細(xì)胞質(zhì)，才可以翻譯蛋白質(zhì)，如tnf-α、il-1、il-6、il-8、no等，如果在mrna轉(zhuǎn)出時(shí)出現(xiàn)障礙，勢(shì)必影響細(xì)胞因子的表達(dá)，若炎癥因子表達(dá)低下，則其表型對(duì)內(nèi)毒素耐受，類似于tlr4突變的表型。所以，有理由認(rèn)為可以通過轉(zhuǎn)染突變型ran到宿主細(xì)胞內(nèi)來促使巨噬細(xì)胞對(duì)內(nèi)毒素產(chǎn)生耐受，以減少細(xì)胞因子的分泌，并降低內(nèi)毒素血癥等敗血癥的病死率。
機(jī)體的調(diào)節(jié)也包括內(nèi)毒素耐受的發(fā)生和吞噬細(xì)胞對(duì)gnb和內(nèi)化功能的增強(qiáng)。這些因素對(duì)內(nèi)毒素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)產(chǎn)生負(fù)性調(diào)節(jié)作用。